Câu chuyện bắt đầu khi ngài Thủ hiến Weatherby Swann (Jonathan Pryce) và cô con gái 12 tuổi Elizabeth trên đường đến Cảng Hoàng Gia, Jamaica, thuyền của họ đã gặp một con thuyền đắm với một người sống sót duy nhất là cậu bé Will Turner. Elizabeth giấu chiếc huy hiệu vàng mà Will đang đeo trong lúc mê man, cô bé sợ rằng nó sẽ chỉ điểm ra cậu bé là một tên cướp biển. Cô bé chợt thoáng thấy con thuyền ma, chiếc Ngọc Trai Đen.

Tám năm sau, Đại úy James Norrington (Jack Davenport) thuộc đội Hải quân Hoàng gia được thăng cấp lên hàm Thiếu tướng. Ông ta cầu hôn Elizabeth (Keira Knightley), tuy nhiên cô đã ngất xỉu rơi xuống biển trước khi kịp trả lời. Chiếc huy hiệu vàng phát ra tín hiệu khi nó chạm mặt nước.

Tên hải tặc Thuyền trưởng Jack Sparrow (Johnny Depp) đến Cảng Hoàng Gia để trưng dụng thuyền. Anh ta đã cứu Elizabeth, nhưng Norrington phát hiện ra Jack là cướp biển và định bắt giữ anh. Jack nhanh chóng bắt Elizabeth làm con tin để chạy thoát rồi anh ta trốn trong xưởng rèn và chạm trán Will Turner (Orlando Bloom), đang là người học nghề. Jack bị đánh ngất xỉu rồi bị tống giam chờ treo cổ vào ngày hôm sau. Đêm đó con thuyền Ngọc Trai Đen tấn công Cảng Hoàng Gia dựa vào tín hiệu của chiếc huy hiệu. Elizabeth bị bắt giữ và bị đưa lên con thuyền. Không muốn bị lộ là con gái của Thủ hiến, Elizabeth đã nói với Thuyền trưởng Hector Barbossa (Geoffrey Rush) rằng họ của cô là Turner. Cô đã đàm phán đổi chiếc huy hiệu lấy việc dừng tấn công Cảng Hoàng Gia. Barbossa đồng ý nhưng đã dùng kẽ hở trong thỏa hiệp để bắt giữ Elizabeth vì ông ta tin rằng cô là chìa khóa hóa giải lời nguyền mà họ đang mang.

Vì rất yêu Elizabeth, Will đã đề nghị thỏa thuận với Jack Sparrow truy tìm chiếc Ngọc Trai Đen, nhưng Norrington từ chối với lý do: "Bọn hải tặc tấn công pháo đài đã bỏ Sparrow lại trong tù, do đó chúng không phải là người của hắn". Thay vào đó ông ta cho rằng bọn hải tặc sẽ làm theo lẽ thông thường, đó là điều mà Will không đồng ý và phan búa vào bàn bản đồ rồi nói: "Bấy nhiêu đó là chưa đủ!". Norrington yêu cầu Will không được can thiệp vào vì anh ta chỉ là một thợ rèn. Will thuyết phục Jack đi cứu Elizabeth đổi lại anh ta sẽ được tự do. Sau khi biết họ của Will là Turner, Jack đồng ý vì tin rằng anh ta có thể dùng Will để đòi lại con thuyền Ngọc Trai Đen. Will và Jack trưng dụng con thuyền HMS Interceptor và tuyển mộ thủy thủ đoàn ở Tortuga với sự giúp đỡ của người bạn cũ, Joshamee Gibbs (Kevin McNally). Họ ra khơi hướng tới đảo Isla de Muerta, vì Jack cho rằng bọn hải tặc sẽ đến đó để giải lời nguyền.

Will tìm hiểu ra được Jack từng là thuyền trưởng của chiếc Ngọc Trai Đen, nhưng khi Jack chia sẻ về chiếc rương chứa vàng Aztec, thuyền phó Barbossa đã nổi loạn và bỏ rơi anh ta trên đảo hoang. Jack trốn thoát ba ngày sau đó. Bọn hải tặc tiêu xài số vàng và nhận ra nó là lời nguyền, biến chúng thành những bộ xương người chỉ hiện hình dưới ánh trăng. Lời nguyền có thể bị phá bỏ nếu hoàn trả toàn bộ vàng và cho máu của thủy thủ nào không chạm vào số vàng trong rương. William "Bootstrap Bill" Turner, người duy nhất ủng hộ Jack, đã trao đồng vàng cho Will Turner - con trai ông vì muốn đám thủy thủ bị nguyền rủa. Barbossa đã trói Bootstrap vào khẩu đại bác và bắn ông ta xuống biển để xem máu của ông ta có phá bỏ lời nguyền hay không; người nào đó mang dòng máu Turner phải thay thế chỗ của ông ta.

Tại đảo Isla de Muerta, Barbossa cho rằng Elizabeth là con của Bootstrap, hòa đồng tiền vàng vào máu của cô và ném nó vào trong chiếc rương — lời nguyền vẫn còn. Sau khi lên đảo, Will nghi ngờ Jack và đánh anh ta ngất xỉu. Will giải cứu Elizabeth và họ bỏ trốn về chiếc Interceptor, bỏ lại Jack đằng sau. Jack thỏa thuận với Barbossa — anh ta tiết lộ về con của Bootstrap Bill để lấy chiếc Ngọc Trai Đen. Cuộc dàn xếp của Jack trở nên vô nghĩa khi Barbossa nhắc lại việc mất con thuyền Ngọc Trai Đen là vì thái độ quá dễ dãi của anh ta. Barbossa truy kích và tấn công chiếc Interceptor. Barbossa giành thắng lợi trong việc đánh chìm và bắt sống thủy thủ đoàn của chiếc Interceptor. Will tiết lộ anh là con của Bootstrap Bill và ra yêu cầu trả tự do cho Elizabeth và thủy thủ đoàn nếu không anh ta sẽ tự sát và gieo mình xuống biển làm hỏng kế hoạch giải lời nguyền của Barbossa. Barbossa đồng ý và lợi dụng kẽ hở lần nữa, bỏ rơi Elizabeth và Jack trên hòn đảo mà Jack bị bỏ rơi mười năm trước. Will bị giải đến đảo Isla de Muerta, Barbossa định giết anh ta để phá lời nguyền. Trên hòn đảo xa xôi, Elizabeth phát hiện ra cách mà Jack trốn thoát: hòn đảo được bọn buôn rượu dùng để chứa rượu Rum.

Elizabeth đốt trụi kho chứa rượu để tạo đám lửa tín hiệu và Norrington phát hiện ra. Cô đã thuyết phục Norrington giải cứu Will bằng việc chấp thuận cưới ông ta. Quay lại đảo Isla de Muerta, Norrington chuẩn bị cuộc phục kích trong khi Jack thuyết phục Barbossa thiết lập một liên minh. Jack thuyết phục ông ta trì hoãn việc giải lời nguyền cho đến khi họ chiếm được thuyền Dauntless. Kế hoạch của Jack bị hỏng khi Barbossa ra lệnh cho lính của ông tấn công thuyền Dauntless từ dưới nước. Elizabeth thâm nhập thuyền Ngọc Trai Đen và giải thoát cho thủy thủ đoàn của Jack. Cô cố kêu gọi thủy thủ tham chiến, nhưng họ bỏ chạy với thuyền Ngọc Trai Đen trong khi Elizabeth hướng về đảo để hỗ trợ Will. Elizabeth cứu Will trong khi Jack đánh nhau với Barbossa.

Norrington phát hiện ra thuyền của ông bị tấn công và ra lệnh binh lính quay về thuyền. Họ trở về thuyền kịp lúc, trong khi Jack và Will trả hai chiếc huy hiệu về lại chiếc rương để giải lời nguyền. Khi Barbossa tính giết Elizabeth, Jack bắn Barbossa. Barbossa cho rằng Jack đã lãng phí phát súng, nhưng Will lên tiếng về vị trí của anh đứng gần chiếc rương với con dao cùng hai chiếc huy hiệu vấy máu. Anh thả chúng về rương. Barbossa chết vì vết thương quá nặng. Bọn hải tặc bên ngoài cũng đầu hàng vì đã nhận ra rằng chúng không còn bất tử.

Tại Cảng Hoàng Gia, Jack chuẩn bị bị hành hình. Cho rằng Jack xứng đáng được sống, Will cố gắng cứu Jack khi thấy con vẹt của Cotton. Cả hai bị bắt giữ, Norrington nói rằng Will đã quên mất mình là ai. Jack lùi lại và bơi về thuyền Ngọc Trai Đen đã được sửa chữa mới lại. Will được tha và được phép cưới Elizabeth vì anh đã làm ra thanh kiếm tuyệt vời và Norrington mong anh sẽ cống hiến hết mình cho ông. Khi được hỏi về Jack, Norrington nghĩ rằng nên cho Jack một ngày để tự ra đi trước khi mở cuộc truy đuổi. Thủy thủ đoàn giải cứu Jack, thay vì lấy đi con thuyền, Annamaria nhường lại cho anh vị trí thuyền trưởng. Bộ phim kết thúc khi Jack nhìn vào chiếc la bàn và hát bài "Cuộc đời hải tặc dành cho tôi".

Trong cảnh hậu kết, chúng ta sẽ thấy xác của thuyền trưởng Barbossa và con khỉ Jack của ông ta. Sau khi thấy cái rương, khỉ Jack mò lên và lấy đồng vàng có dính máu. Con khỉ trở thành bộ xương và mỉm cười, thét lên và nhảy chồm vào màn ảnh.